HbA1c: weg ermee?

Volgens dr. Bergenstal verschuiven we langzaamaan van het "HbA1c tijdperk" naar het "CGM+ tijdperk".

Op het Virtual Diabetes Technology congres vorige maand legde hij uit dat er continu gewerkt wordt aan het beter interpreteerbaar maken van de CGM data, om de brug te maken tussen de 2 tijdperken. Zo werd er een update gegeven van het gekende "AGP rapport" en wordt er gewerkt aan gecombineerde CGM-parameters, die zouden kunnen dienen als vervanger van HbA1c.

In deze blog beschrijf ik:

1. wat de "Beyond A1c" beweging is
2. waarom CGM-data diabetes complicaties misschien beter voorspellen dan HbA1c
3. waarom er een verschil is tussen het geschat HbA1c (>CGM data) en het gemeten HbA1c
4. hoe de laatste update van het AGP rapport eruit ziet
5. hoe gecombineerde CGM-parameters als de "Glycemia Risk Index" kunnen helpen

Alhoewel HbA1c op dit moment nog niet verlaten wordt (al was het maar omdat we niet kunnen verwachten dat iedereen met diabetes op korte termijn CGM zal hebben), lijkt CGM wel standard of care te worden voor de glycemiecontrole bij mensen met diabetes, vooral voor degene die insuline gebruiken. 

1️⃣ "Beyond A1c" beweging

Door de ADA en diaTribe wordt al langer gepleit om CGM data, zoals Time In Range (TIR), Time Below Range (TBR) en Glycemische Variatie (GV), te gebruiken naast HbA1c omdat:

• HbA1c niets vertelt over de dagelijkse schommelingen van de glycemie (zelfs bij een goed HbA1c kan er significante hyper/hypoglycemie of glycemische variabiliteit zijn)
• HbA1c niets vertelt over hoe we de glycemiecontrole kunnen verbeteren
• HbA1c slechts om de 3 maanden kan opgevolgd worden
• HbA1c vals hoog of vals laag kan zijn (zoals bij afwijkende RBC turnover, transfusies, hemoglobinopathieën of bepaalde rassen)
• en er meer en meer mensen zijn die CGM ter beschikking hebben (alhoewel het er naar mijn mening nog steeds te weinig zijn).

Zeker in tijden van corona zijn CGM data handig gebleken omdat meer mensen virtueel opgevolgd werden, en niet iedereen zijn HbA1c regelmatig heeft laten controleren. Daarbij kan het HbA1c ook geschat worden uit de CGM data, zodat dezelfde waarde kan blijven gebruikt worden in de opvolging.

Voor mensen die CGM gebruiken, heeft HbA1c dus niet zo heel veel meerwaarde. Voorlopig wordt HbA1c niet volledig verlaten, omdat het de best bestudeerde voorspeller blijft van diabetes complicaties, en het een beter beeld geeft van de glycemiecontrole van de afgelopen 3 maanden.

Aan de andere kant weten we ondertussen dat ook CGM data gerelateerd zijn aan diabetes complicaties, en kan je theoretisch ook de CGM data trekken van de afgelopen 3 maanden (alhoewel dit in de praktijk niet gebeurt wegens tijdsgebrek).

2️⃣ CGM data zijn mogelijk meer gecorreleerd aan diabetes complicaties dan HbA1c

De laatste jaren toont de ene na de andere studie dat TIR, de belangrijkste CGM parameter, sterk gecorreleerd is aan diabetes complicaties:

• TIR ~ retinopathie en microalbuminurie bij DM1 (Beck et al. Diabetes Care 2018)
• TIR ~ retinopathie bij DM2 (Lu et al. Diabetes Care 2018)
• TIR ~ perifere neuropathie bij DM2 (Mayeda et al. BMJ Open 2019)
• TIR ~ carotis intima media dikte bij DM2 (Lu et al. DTT 2020)
• TIR ~ albuminurie bij DM1 (Ranjan et al. Diabetes Care 2020)
• TIR ~ albuminurie bij DM2 (Yoo et al. DTT 2020)
• TIR ~ MACE bij DM2 (Bergenstal et al. Diabetes 2020)
• TIR ~ cardiale autonome neuropathie bij DM2 (Kim et al. DTT 2021)
• TIR ~ mortaliteit bij DM2 (Lu et al Diabetes Care 2021)

De meeste key opinion leaders op de Virtual Diabetes Technology Meeting gaven aan dat er voor hen voldoende data is om aan te nemen dat TIR kan gebruikt worden om diabetes complicaties te voorspellen. Er werd dan ook nogmaals gevraagd om CGM data te includeren bij het evalueren van diabetesmedicatie. 

In een recent artikel in de Lancet wordt daarbij uitgelegd dat HbA1c sowieso niet de beste parameter is voor diabetescomplicaties. Een studie in Zweden toonde bijvoorbeeld dat mensen met type 1 diabetes met een HbA1c <7% 2 keer meer risico hadden om te sterven dan mensen zonder diabetes. Mogelijk is dit omdat HbA1c onvoldoende rekening houdt met andere aspecten van de glycemiecontrole, zoals glycemische variabiliteit, TIR, TBR en acute hyperglycemie (postprandiaal en na hypoglycemie). Voor al deze parameters werd namelijk al een directe correlatie met diabetes complicaties aangetoond.

We hebben natuurlijk nog geen 40 jaar aan data zoals bij HbA1c, en het relatief belang van al deze parameters is nog niet duidelijk. Maar het zou best kunnen dat in de toekomst CGM-data relevanter zullen zijn dan het HbA1c om diabetes complicaties te voorspellen. 

3️⃣ Relatie tussen HbA1c, geschat HbA1c en TIR

We weten dat het HbA1c goed correleert met de TIR, doch de overeenkomstige waarden variëren van studie tot studie. Over het algemeen kan je stellen dat 10% TIR overeen komt met 0.5% HbA1c.

CGM-data van 10-14 dagen kunnen een goede schatting geven van de afgelopen 3 maanden, en het HbA1c kan geschat worden indien 70% van de metingen beschikbaar is. Dit geschat HbA1c (eHbA1c)  wordt de GMI (= Glucose Management Indicator) genoemd, en wordt berekend uit de gemiddelde glycemie van CGM data: GMI (%) = 3.31 + 0.02392 x (gemiddelde glycemie in mg/dl). Een gemiddelde glycemie van 150 mg/dl komt met deze formule overeen met een GMI van 7%.

In de praktijk zijn er echter vaak relevante verschillen tussen de GMI en het HbA1c:

• De GMI is typisch lager dan het HbA1c, vooral indien het HbA1c >8% is of de GMI >7.5%, doch niet alle studies tonen hetzelfde (cfr studie in Vlaanderen en Wallonië). 
• Het verschil tussen GMI en HbA1c blijft meestal gelijk in dezelfde patient (alhoewel deze studie in Vlaanderen dit niet kon aantonen).

Het verschil tussen GMI en HbA1c is waarschijnlijk te wijten aan het verschil in snelheid van glycosylatie van het bloed, en de levensduur van de rode bloedcellen. Terwijl het HbA1c “vals lage” of vals hoge” resultaten geeft bij zwangerschap, nierinsufficientie, ijzertekort, anemie en dergelijke door een wisselende turnover van de rode bloedcellen, zal de GMI hier niet afhankelijk van zijn. Om hieraan tegemoet te komen, werd onlangs een voorstel gepubliceerd om over te schakelen naar “adjusted HbA1c”, waarbij ook rekening gehouden wordt met de levensduur van de rode bloedcellen. 

De vraag blijft natuurlijk welke gemiddelde glycemie het meest relevant is: die in het bloed (HbA1c) of die in het interstitium (GMI)? Beiden zijn in elk geval duidelijk gerelateerd aan diabetes complicaties. Belangrijk is dat zowel HbA1c als GMI slechts schattingen zijn van de glycemiecontrole, en dat geen van beiden een volledig beeld geeft op de glycemiecontrole.

4️⃣  Evolutie van het AGP profiel

Om de interpretatie van CGM-gegevens makkelijker te maken, wordt aan CGM-firma's gevraagd om de data weer te geven in een AGP profiel. 

De streefdoelen werden vastgelegd in een internationale consensus in 2019, en toegevoegd aan het AGP rapport. Enkele highlights zijn:

• TIR moet >70% zijn. Vanaf een verbetering van de TIR van 5% kan je spreken van een klinisch relevant resultaat (cfr dit komt overeen met een HbA1c daling van 0.3%).
• TBR moet <4% zijn, waarbij het duidelijker is om te spreken over het aantal minuten in plaats van het aantal % <4% (1% = 15 minuten).
• de glycemische variatie zou best <36% zijn. Bij mensen met type 2 diabetes zal dit natuurlijk makkelijker te bereiken zijn dan bij mensen met type 1 diabetes. Indien GV >36% is, spreken we van een onstabiele glycemie, en is er een significant hoger risico op hypoglycemie.

Dr Bergenstal legt in volgende video mooi uit hoe je een AGP profiel het snelst kan interpreteren:

1. Kijk eerst naar het bovenste paneel met de 10 kernparameters van het AGP rapport om te zien of er een probleem is. 
2. Indien ja, kijk dan naar de AGP figuur om te kijken waar het probleem zit, en behandel hypo’s eerst. Het is de bedoeling om "meer groen en minder rood" te bekomen (MGLR: More Green Less Red) en om de curve zo "vlak, nauw en in range" mogelijk te krijgen (FNIR: Flat - Narrow & In Range)
3. Vooraleer iets aan te passen, kijk je best naar het onderste paneel van het AGP rapport met de dagelijkse patronen, om ut te sluiten of het patroon zich niet enkel stelt op werk- of rustdagen.

Abbott, Dexcom, Sensionics en Diasend/Glooko bieden hun CGM rapporten aan volgens het AGP formaat in hun uitleessoftware (nog niet op hun mobiele apps). Medtronic en Tandem doen voorlopig niet mee, wat spijtig is. Ook Tidepool heeft op dit moment onvoldoende funding om een AGP licentie te kopen en implementeren (zo’n licentie zou 10à50 000 USD kosten). Roche, Ascencia, Lifescan, DreaMed en Bigfoot hebben de licentie, doch ik heb hier nog geen implementatie van gezien. 

Op de Virtual Diabetes Technology Meeting werd vorige maand een nieuwe update van het AGP profiel voorgesteld. De belangrijkste aanpassingen zijn een gestroomlijnder bovenste paneel (minder tekst), en een inkleuring van het AGP profiel, zodat de hypo’s beter opvallen. Zeker nu meer en meer bloedglucosemeters ook het TIR concept incorporeren in hun rapporten (Lifescan, Dario en Roche), is het interessant dat de TIR kleuren gestandaardiseerd worden en niet door elkaar gebruikt worden (zoals nu wel het geval is).

5️⃣ Glycemia Risk Index

Om een volledig beeld te krijgen van de glycemiecontrole, moet je dus niet alleen kijken naar het HbA1c of de TIR, maar ook naar onder andere de TBR en de glycemische variatie. Om op een snellere manier zicht te krijgen op de volledige glycemiecontrole, is men al langer op zoek naar 1 gecombineerde parameter voor glycemiecontrole (zoals het HbA1c van vroeger). Er werden in het verleden al verschillende voorstellen gedaan:

• Average Risk Range in 2006,
• GRADE in 2007,
• Blood Glucose Risk Index in 2009,
• IGC in 2009,
• Hypoglycemia-A1c score in 2015,
• Q-score in 2015,
• Personal Glycemic State in 2017,
• Compehensive Glucose Pentagon in 2017,
• Hypo-Triad in 2018,
• COGI in 2019,
• Glycemische Heptagon in 2021,
• Glycemic Deviation Index in 2021.

Op de Virtual Diabetes Technology Meeting werd door dr. Klonoff (de voorzitter van de  Diabetes Technology Society) de Glycemia Risk Index of de Dysglycemia Index voorgesteld (er wordt nog getwijfeld aan de naam). Deze parameter (0-100) scoort 7 CGM-parameters op basis van hun relevantie (op basis van de mening van 330 artsen en 80 onderzoekers), en verdeelt de resultaten over 5 percentelen of "glycemia zones". Hoe hoger het resultaat, hoe slechter. Verder onderzoek zal nagaan of deze parameter ook echt gerelateerd is aan diabetes complicaties. 

Dr. Bergenstal stelde in de daaropvolgende presentatie dan weer een holistisch AGP profiel voor dat naast de nieuwe "Glycemia Risk Index", ook de aanwezigheid van het cardiovasculair risico, hartfalen en nierinsufficiëntie, en een diabetes distress score includeert.

Net als veel andere centra, plannen ook het Diabetes Center Bern en DD Analytics verder onderzoek naar nieuwe score systemen voor glycemieregeling. De toekomst zal uitwijzen hoe het AGP rapport zal evolueren, welke parameters nog zullen toegevoegd worden, en wat de beste afweging is tussen interessante data en “information overload”.

In elk geval is het duidelijk dat CGM-parameters en dus ook CGM-gebruik belangrijk is om de glycemie adequaat te controleren en diabetes complicaties te vermijden, en dit zowel bij mensen met type 1 als met type 2 diabetes. 

We zien de laatste tijd dan ook heel wat bewegen in andere landen:

• Ontario (Canada) geeft het goede voorbeeld en betaalt sinds 30-11-2021 FGM/CGM terug voor iedereen met diabetes op insuline.
• Alhoewel er in Nederland al een brede terugbetaling is voor FGM, blijven zij wel strijden voor meer terugbetaling van CGM.
• De National Institute for health and Care Excellence (NICE) in Engeland heeft recent guidelines gepubliceerd die een breder gebruik van FGM/CGM aanraden.
• In Amerika werden de criteria om in aanmerking te komen voor CGM recent versoepeld. De ADA probeert ondertussen om ook Medicare-terugbetaling te krijgen voor CGM bij mensen die minder dan 3x/d insuline spuiten.

In België wordt CGM enkel terugbetaald voor mensen met type 1 diabetes of in de groep A diabetesconventie. Dit betekent dat iemand met type 2 diabetes die 4x/d insuline gebruikt, nog steeds 4x/d in zijn vinger moet prikken... We hopen natuurlijk dat dit snel aangepast wordt aan de huidige standard of care!

Groetjes,